Cuando Víctor Ambros y Gary Ruvkun descubrieron una nueva molécula a la que llamaron microARN en la década de 1980, fue una desviación fascinante de lo que durante décadas se había llamado dogma central de la biología molecular.
Reconocido con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024Ambros y Ruvkun habían identificado un nuevo tipo de material genético que transformó la forma en que los investigadores entendían la regulación genética.
Al igual que el ADN, el ARN es una forma de material genético elaborado a partir de nucleótidos individuales unidos en cadenas. Según el dogma central, la información genética fluye en una dirección: el ADN se transcribe en ARN y el ARN se traduce en proteínas. Pero en una desviación importante del dogma central, algunos ARN nunca se traducen ni codifican en proteínas.
MicroARN es un tipo de estos llamados ARN no codificantes. Son tramos cortos de material genético que, en lugar de codificar una proteína específica, controlan los ARN que codifican proteínas. De hecho, los microARN activan y desactivan genes concretos.
I dediqué mi carrera científica para comprender cómo funciona el ARN, en parte porque la investigación sobre el ARN se ha quedado rezagada con respecto a otras macromoléculas como el ADN y las proteínas. El reconocimiento del Premio Nobel a las moléculas de microARN marca tanto su importancia en biología como su promesa como tratamientos potenciales para diversas enfermedades, incluido el cáncer.
Los microARN desempeñan un papel clave en la regulación de la expresión genética.
MicroARN y enfermedad
Los científicos consideran los microARN como reguladores maestros del genoma debido a su capacidad para unirse y alterar la expresión de muchos ARN codificantes de proteínas. De hecho, un solo microARN puede regular entre 10 y 100 ARN codificantes de proteínas. En lugar de traducir el ADN en proteínas, pueden unirse a los ARN que codifican proteínas para silenciar los genes.
La razón por la que los microARN pueden regular un conjunto tan diverso de ARN se debe a su capacidad para unirse a ARN diana con los que no coinciden perfectamente. Esto significa que un solo microARN a menudo puede regular un conjunto de objetivos que están involucrados en procesos similares en la célula, lo que conduce a una respuesta mejorada.
Debido a que un solo microARN puede regular múltiples genes, muchos microARN pueden contribuir a la enfermedad cuando se vuelven disfuncionales.
En 2002, los investigadores identificaron por primera vez el papel que desempeñan los microARN disfuncionales en las enfermedades de pacientes con un tipo de cáncer de sangre y médula ósea llamado leucemia linfocítica crónica. Este cáncer resulta de la pérdida de dos microARN normalmente implicado en el bloqueo del crecimiento de células tumorales. Desde entonces, los científicos han identificado más de 2.000 microARN en personasmuchos de los cuales se ven alterados en diversas enfermedades.
Este campo ha desarrollado una comprensión bastante sólida de cómo la disfunción de los microARN contribuye a las enfermedades. Cambiar un microARN puede cambiar varios otros genes, lo que resulta en una gran cantidad de alteraciones que pueden remodelar colectivamente la fisiología de la célula. Por ejemplo, más de la mitad de todos los cánceres tienen una actividad significativamente reducida en un microARN llamado miR-34a. Debido a que miR-34a regula muchos genes implicados en la prevención del crecimiento y la migración de células cancerosas, la pérdida de miR-34a puede aumentar el riesgo de desarrollar cáncer.
Los investigadores están estudiando el uso de microARN como terapia para el cáncer, las enfermedades cardíacas, las enfermedades neurodegenerativas y otras. Si bien los resultados en el laboratorio han sido prometedores, llevar tratamientos con microARN a la clínica ha sido enfrentó múltiples desafíos. Muchos están relacionados con una administración ineficiente a las células diana y una estabilidad deficiente, lo que limita su eficacia.
Entrega de microARN a las células
Una de las razones por las que es difícil administrar tratamientos con microARN en las células es porque los tratamientos con microARN deben administrarse específicamente a las células enfermas evitando las células sanas. A diferencia de Vacunas de ARNm contra la COVID-19 que son absorbidos por células inmunes cuyo trabajo es detectar materiales extraños, los tratamientos con microARN deben engañar al cuerpo haciéndole creer que no son extraños para evitar el ataque inmunológico y llegar a las células deseadas.
Los científicos están estudiando varias formas de administrar tratamientos con microARN a sus células diana específicas. Un método que atrae mucha atención se basa directamente en unir el microARN a un ligandouna especie de pequeña molécula que se une a proteínas específicas en la superficie de las células. En comparación con las células sanas, las células enfermas pueden tener una cantidad desproporcionada de algunas proteínas de superficie o receptores. Por lo tanto, los ligandos pueden ayudar a que los microARN se alojen específicamente en las células enfermas y eviten las células sanas. El primer ligando aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para administrar ARN pequeños como microARN, N-acetilgalactosamina o GalNAcentrega preferentemente ARN a las células del hígado.
Para identificar ligandos que puedan transportar ARN pequeños a otras células es necesario encontrar receptores expresados en niveles suficientemente altos en la superficie de las células diana. Típicamente, más de un millón de copias por celda son necesarios para lograr una administración suficiente del fármaco.
Un ligando que se destaca es folato, también conocido como vitamina B9una pequeña molécula fundamental durante los períodos de rápido crecimiento celular, como el desarrollo fetal. Debido a que algunas células tumorales tienen más de un millón de receptores de folato, este ligando brinda oportunidades suficientes para administrar suficiente ARN terapéutico para atacar diferentes tipos de cáncer. Por ejemplo, mi laboratorio desarrolló una nueva molécula. llamado FolamiR-34a – folato vinculado a miR-34a – que redujo el tamaño de los tumores de cáncer de mama y de pulmón en ratones.
Hacer que los microARN sean más estables
Uno de los otros desafíos con el uso de ARN pequeños es su mala estabilidadlo que conduce a su rápida degradación. Como tal, los tratamientos basados en ARN generalmente tienen una vida corta en el cuerpo y requieren dosis frecuentes para mantener un efecto terapéutico.
Para superar este desafío, los investigadores están modificando ARN pequeños de varias maneras. Si bien cada ARN requiere un patrón de modificación específico, los cambios exitosos pueden aumentar significativamente su estabilidad. Esto reduce la necesidad de dosificación frecuente, lo que posteriormente disminuye la carga y el costo del tratamiento.
Por ejemplo, GalNAc-ARNip modificadosotra forma de ARN pequeños, reducen la dosis de cada pocos días a una vez cada seis meses en células que no se dividen. Mi equipo desarrolló ligandos de folato vinculado a microARN modificados para el tratamiento del cáncer que redujeron la dosis de una vez cada dos días a una vez por semana. Para enfermedades como el cáncer, donde las células se dividen rápidamente y diluyen rápidamente el microARN administrado, este aumento de la actividad es un avance significativo en el campo. Anticipamos que este logro facilitará un mayor desarrollo de este microARN ligado a folato como tratamiento contra el cáncer en los próximos años.
Muchos laboratorios están trabajando para desarrollar tratamientos basados en los descubrimientos que hicieron los nuevos premios Nobel Ambros y Ruvkun hace décadas. Si bien todavía queda mucho trabajo por hacer para superar los obstáculos asociados con los tratamientos con microARN, está claro que el ARN se muestra prometedor como terapéutico para muchas enfermedades.
Esta es una versión actualizada de un artículo publicado originalmente el 29 de noviembre de 2023.
Este artículo fue publicado originalmente en La conversación por Andrea Kasinski en la Universidad Purdue. Lea el artículo original aquí.
