En 1910, el microbiólogo francocanadiense Félix d'Hérelle, al observar a través de su microscopio algunos “puntos claros” en sus cultivos bacterianos, anomalía que resultó ser la presencia de virus que atacaban a las bacterias. Años más tarde, d'Hérelle utilizaría estos virus, a los que llamó bacteriófagospara tratar a pacientes afectados de disentería después de la Primera Guerra Mundial.
En las décadas siguientes, d'Hérelle y otros utilizaron esta terapia con fagos para tratar la peste bubónica y otras infecciones bacterianas hasta que la técnica cayó en desuso después de la adopción generalizada de antibióticos en la década de 1940.
Pero ahora, con las bacterias desarrollando resistencia a cada vez más antibióticos, la terapia con fagos está siendo objeto de una nueva mirada por parte de los investigadores, a veces con un giro novedoso. En lugar de simplemente utilizar los fagos para matar bacterias directamente, la nueva estrategia apunta a atrapar a las bacterias en un dilema evolutivo: uno en el que no pueden evadir fagos y antibióticos simultáneamente.
Este plan, que utiliza algo llamado “dirección de fagos”, ha mostrado resultados prometedores en pruebas iniciales, pero aún queda por demostrar el alcance de su utilidad.
Sin duda, es necesario encontrar nuevas formas de responder a las infecciones bacterianas. El 70 por ciento de las infecciones bacterianas adquiridas en hospitales en los Estados Unidos son resistentes a al menos un tipo de antibiótico. Algunos patógenos, como Acinetobacteria, Pseudomonas, Escherichia coli y Klebsiella — clasificada por la Organización Mundial de la Salud como una de las mayores amenazas para la salud humana — son resistentes a múltiples antibióticosEn 2019, la resistencia a los antibacterianos se relacionó con 4,95 millones de muertes en todo el mundolo que aumenta el llamado a favor de opciones de tratamiento más efectivas.
Una de las formas en que las bacterias pueden desarrollar resistencia a los antibióticos es mediante el uso de estructuras en sus membranas diseñadas para expulsar las moléculas no deseadas de la célula. Al modificar estas “bombas de eflujo” para que reconozcan el antibiótico, las bacterias pueden eliminar el fármaco antes de que las envenene.
Resulta que algunos fagos parecen utilizar estas mismas bombas de eflujo para invadir la célula bacteriana. El fago presumiblemente adhiere su cola a la parte exterior de la proteína de la bomba, como una llave que se desliza en una cerradura, y luego inyecta su material genético Esta afortunada coincidencia llevó a Paul Turner, un biólogo evolutivo de la Universidad de Yale, a sugerir que tratar a un paciente con fagos y antibióticos simultáneamente podría atrapar a las bacterias en una situación sin salida: si evolucionan para modificar sus bombas de eflujo de modo que el fago no pueda unirse, las bombas ya no expulsarán antibióticos y las bacterias perderán su resistencia. Pero si conservan su resistencia a los antibióticos, Los fagos los matarán.como explicaron Turner y sus colegas en 2023 Revista anual de virología.
En otras palabras, el resultado es un ataque de dos frentes, dice Michael Hochberg, un biólogo evolutivo del Centro Nacional de Investigación Científica de Francia que estudia cómo prevenir la evolución de la resistencia bacteriana. “Es como un efecto entrecruzado”. El mismo principio puede dirigirse a otras moléculas bacterianas que desempeñan un papel doble en la resistencia a los virus y a los antibióticos.
Turner probó esta hipótesis en pacientes con resistencia a múltiples fármacos. Pseudomonas aeruginosaque causa infecciones peligrosas, especialmente en entornos de atención médica. Esta bacteria tiene cuatro bombas de eflujo involucradas en la resistencia a los antibióticos, y Turner predijo que si pudiera encontrar un fago que usara una de las bombas como una forma de ingresar a la célula, la bacteria se vería obligada a cerrarle la puerta al fago mutando el receptor, impidiendo así su capacidad de bombear antibióticos.
Tomando muestras del ambiente, el equipo de Turner recolectó 42 cepas de fagos que infectan P. aeruginosa. De todos los fagos, un OMKO1 está unido a una bomba de eflujo, lo que lo convierte en el candidato perfecto para el experimento.
Los investigadores luego cultivaron bacterias resistentes a los antibióticos. P. aeruginosa Junto con OMKO1, con la esperanza de que esto obligara a la bacteria a modificar su bomba de eflujo para resistir al fago. Expusieron estas bacterias resistentes al fago, así como sus contrapartes normales, sensibles al fago, a cuatro antibióticos a los que las bacterias habían sido resistentes: tetraciclina, eritromicina, ciprofloxacina y ceftazidima.
Como predecía la teoría, las bacterias que habían desarrollado resistencia al fago eran más sensibles a los antibióticos que las que no habían estado expuestas a él. Esto sugiere que, en efecto, las bacterias se habían visto obligadas a perder su resistencia a los antibióticos debido a su necesidad de luchar contra el fago.
Otros investigadores también han demostrado que la manipulación de fagos puede volver a sensibilizar a las bacterias a los antibióticos comunes a los que se habían vuelto resistentes. Un estudio realizado por un equipo de investigación internacional demostró que se puede utilizar un fago llamado Phab24 para restaurar la sensibilidad al antibiótico colistina en Acinetobacter baumanniique causa enfermedades potencialmente mortales.
En un segundo estudio, investigadores de la Universidad de Monash en Australia tomaron muestras de bacterias infecciosas de pacientes y descubrieron que varios fagos, incluidas las cepas conocidas como ΦFG02 y ΦCO01, ya estaban presentes en algunas de las muestras y que A. baumannii Las bacterias expuestas a los fagos tenían inactivó un gen que ayuda a crear la importante capa externa del microbio, o cápsula. Esta capa sirve como punto de entrada para los fagos, pero también ayuda a la bacteria a formar biopelículas que impiden el paso de los antibióticos, por lo que eliminar la capa A. baumannii susceptible a varios antibióticos a los que anteriormente era resistente.
En un tercer estudio, investigadores de la Universidad de Liverpool descubrieron que cuando un P. aeruginosa Cepa que era resistente a todos los antibióticos se expuso a fagos, la bacteria se volvió sensible a dos antibióticos que de otro modo se consideraban ineficaces contra P. aeruginosa.
El equipo de Turner ha utilizado la técnica de control de fagos en docenas de casos de terapia personalizada en entornos clínicos, afirma Benjamin Chan, un microbiólogo de la Universidad de Yale que trabaja con Turner. Los resultados, muchos de ellos todavía no publicados, han sido prometedores hasta ahora, afirma Chan. Las infecciones no respiratorias son relativamente fáciles de eliminar, y las infecciones pulmonares, que no se esperaría que el método de control de fagos erradicara por completo, a menudo muestran cierta mejoría. “Yo diría que hemos tenido bastante éxito en el uso de la técnica de control de fagos para tratar infecciones difíciles de controlar, reduciendo la resistencia a los antimicrobianos en muchos casos”, afirma. Sin embargo, señala que a veces es difícil determinar si la técnica de control de fagos fue realmente la responsable de las curas.
El diablo está en los detalles
Según el biólogo molecular Graham Hatfull de la Universidad de Pittsburgh, la terapia con fagos puede no funcionar para todas las bacterias resistentes a los antibióticos. Esto se debe a que los fagos son muy específicos del huésped y, en el caso de la mayoría de ellos, nadie sabe a qué diana se unen en la superficie de la célula bacteriana. Para que la terapia con fagos funcione contra la resistencia a los antibióticos, el fago tiene que unirse a una molécula que esté implicada en esa resistencia, y no está claro con qué frecuencia ocurre esa coincidencia fortuita.
Jason Gill, que estudia la biología de los bacteriófagos en la Universidad Texas A&M, afirma que no es fácil predecir si un fago provocará sensibilidad a los antibióticos, por lo que siempre hay que buscar el virus adecuado en cada caso.
Gill sabe por experiencia lo complicado que puede llegar a ser el enfoque. Formó parte de un equipo de investigadores y médicos que utilizaron fagos para tratar a un paciente con una enfermedad resistente a múltiples fármacos. A. baumannii Infección. Menos de cuatro días después de que el equipo le administrara fagos por vía intravenosa y a través de la piel, el paciente despertó del coma y comenzó a responder al antibiótico minociclina, que hasta entonces había sido ineficaz: un éxito sorprendente.
Sin embargo, cuando Gill intentó un experimento similar en cultivos celulares, obtuvo un resultado diferente. A. baumannii Los fagos desarrollaron resistencia a los mismos, pero también mantuvieron su resistencia a la minociclina. “No se entiende completamente el mecanismo”, dice Gill. “El vínculo entre la resistencia a los fagos y la sensibilidad a los antibióticos probablemente varía según la cepa bacteriana, el fago y el antibiótico”. Eso significa que la manipulación de los fagos puede no funcionar siempre, dice.
Turner, por su parte, señala otro problema potencial: que los fagos podrían funcionar demasiado bien. Si la terapia con fagos mata grandes cantidades de bacterias y deposita sus restos en el torrente sanguíneo rápidamente, por ejemplo, esto podría provocar un shock séptico en los pacientes. Los científicos aún no saben cómo abordar este problema.
Otra preocupación es que los médicos tienen un control menos preciso sobre los fagos que sobre los antibióticos. “Los fagos pueden mutar, pueden adaptarse, tienen un genoma”, dice Hochberg. Las preocupaciones por la seguridad, señala, son un factor que inhibe el uso rutinario de la terapia con fagos en países como Estados Unidos, restringiéndola a aplicaciones caso por caso, como la de Turner y Chan.
La terapia con fagos puede haber sido demasiado sofisticada para la década de 1940, y aún hoy los científicos luchan por encontrar la manera de utilizarla. Lo que necesitamos ahora, dice Turner, son experimentos rigurosos que nos enseñen cómo hacerla funcionar.
Este artículo apareció originalmente en Revista Conocibleun proyecto periodístico independiente de Annual Reviews. Suscríbase al hoja informativa.
