Se pensaba que este medicamento común para la diabetes revolucionaría el cáncer; esto es lo que sucedió en su lugar

Pamela Goodwin ha recibido cientos de correos electrónicos de pacientes preguntándoles si deberían tomar un medicamento barato y fácilmente disponible, la metformina, para tratar su cáncer.

Es una pregunta justa: la metformina, comúnmente utilizada para tratar la diabetes, ha sido investigada para tratar una variedad de tipos de cáncer. en miles de estudios en células de laboratorio, animalesy la gente. Pero Goodwin, epidemiólogo y oncólogo médico que trata el cáncer de mama en el Hospital Mount Sinai de la Universidad de Toronto, lo desaconseja. Ningún ensayo estándar ha demostrado que la metformina ayude a tratar el cáncer de mama, y ​​su investigación reciente sugiere que no es así.

El desarrollo de la metformina se inspiró en siglos de uso de la lila francesa o ruda de cabra (galega officinalis), para síntomas similares a los de la diabetes. En 1918, los investigadores descubrieron que un compuesto de la hierba reduce el azúcar en sangre. La metformina, un pariente químico de ese compuesto, ha sido uno de los principales tratamientos para la diabetes tipo 2 en los Estados Unidos desde que se aprobó en 1994. Es barato. menos de un dólar por dosis – y fácilmente disponible, con pocos efectos secundarios. Hoy en día, más de 150 millones de personas en todo el mundo toman este medicamento.

La metformina tiene una variedad de efectos, como mejorar la función inmune y las respuestas del cuerpo a la insulina, que a su vez regula el azúcar en sangre. También puede retardar el crecimiento de células cancerosas en el laboratorio. Muchos de estos beneficios parecen provenir de la metformina. Acción en las centrales eléctricas de la célula.el mitocondriasdonde ralentiza la producción de energía y limita la generación de sustancias químicas dañinas llamadas radicales libres.

Los investigadores han considerado la metformina para tratar una gran cantidad de condicionesde glaucoma a síndrome de ovario poliquístico a granos. “Realmente tiene fama de ser un fármaco potencialmente maravilloso”, afirma Michael Pollak, oncólogo e investigador de la Universidad McGill de Montreal. “Aún queda mucho trabajo por hacer con la metformina”. (Pollak asesora a empresas de biotecnología interesadas en análogos de metformina como medicamentos).

Pero las últimas investigaciones han convencido a Pollak y a algunos otros de que el tratamiento del cáncer debería eliminarse de la lista.

Más estudios, pero no pruebas.

Uno de los primeros indicios que vinculaban la metformina con los efectos anticancerígenos llegó en una breve nota en el Revista médica británica en 2005. Los investigadores analizaron los registros médicos de casi 12.000 personas de la región de Tayside en Escocia a quienes se les diagnosticó diabetes por primera vez entre 1993 y 2001. De ellos, más de 900 desarrollaron cáncer. Curiosamente, aquellos que habían tomado metformina en algún momento durante el período del estudio fueron 23 por ciento menos probable haber recibido un diagnóstico posterior de cáncer.

este hallazgo impulsó más investigaciones en personas con diabetes que toman metformina y el riesgo de cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de ovario y endometrio, y otros tipos. Los autores de un análisis de 2013 que abarcó a más de 1 millón de pacientes en 41 estudios observacionales como el original concluyeron que la metformina “podría estar asociado con una reducción significativa del riesgo de cáncer”. Pero tales asociaciones no son prueba.

Los investigadores continuaron explorando el vínculo en estudios con células en placas y en animales de laboratorio, y descubrieron que la metformina ralentizó el crecimiento de células cancerosas de sangre, mama, endometrio, pulmón, hígado, estómago y tiroides. También parecía hacer que las células cancerosas fueran más sensibles a los medicamentos de quimioterapia. En un estudio con ratones, los científicos injertaron células humanas de cáncer de mama, próstata o pulmón en los animales y los trataron con medicamentos de quimioterapia estándar, metformina o una combinación de ambos. la combinación funcionó mejorpreviniendo el crecimiento tumoral y prolongando la recaída.

Estos hallazgos tenían sentido para los investigadores. La metformina trata los problemas metabólicos en diabetesy el cáncer también se ha relacionado con problemas metabólicos como la obesidad. Incluso antes del 2005 Revista médica británica En el estudio, Goodwin había notado que a los pacientes con cáncer de mama con niveles altos de insulina les iba peor que a aquellos con niveles normales de insulina.

Esa lógica, más los datos prometedores, llevó a los científicos a realizar una serie de ensayos controlados aleatorios — el experimento de referencia en medicina. Los investigadores inscribirían a personas con cáncer y las dividirían en dos grupos. Un grupo recibiría terapia estándar contra el cáncer más metformina; el otro grupo recibiría la terapia estándar más un placebo, una pastilla que no contiene medicamento.

Y la metformina fracasó, a lo grande. Si bien una serie de estudios están en cursolos ensayos para dos tipos de cáncer recientemente no informaron ningún beneficio general de la metformina. En junio de 2024, en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica en Chicago, los investigadores informaron sobre un ensayo canadiense con 407 hombres con cáncer de próstata de bajo riesgo. Los participantes habían sido diagnosticados seis meses antes de comenzar el ensayo y habían decidido controlar su cáncer sin iniciar un tratamiento inmediato. La mitad tomó metformina y la otra mitad tomó un placebo. Después de biopsias a los 18 y 36 meses para comprobar si su enfermedad había progresado, hubo no hay diferencia entre los dos grupos.

En el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica celebrado en Barcelona, ​​España, en septiembre, se informó sobre un ensayo británico y suizo más amplio, que incluyó a casi 1.900 pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o recidivante que se había extendido a otras partes del cuerpo. Este ensayo también encontró que la metformina más el tratamiento estándar, en comparación con el tratamiento estándar solo, no mejoró en general supervivencia del cáncer de próstata en la población de estudio.

Un estudio multinacional sobre el cáncer de mama dirigido por Goodwin también provocó decepción. Los investigadores inscribieron a más de 3.600 pacientes entre 2010 y 2013; Estos pacientes habían sido diagnosticados aproximadamente un año antes de la inscripción y ya se habían sometido a quimioterapia y cirugía. Además del tratamiento estándar contra el cáncer, la mitad recibió metformina y la otra mitad recibió un placebo.

En 2016, estaba claro que la metformina no estaba haciendo nada para mejorar la supervivencia de unos 1100 participantes con un subtipo de cáncer en particular. Cuando el estudio concluyó en 2020, los investigadores analizaron al resto de los pacientes, contando cuántos estaban vivos y libres de cáncer de mama o cualquier otra forma de cáncer. metformina no hizo ninguna diferencia en esos resultados o en la supervivencia general, informó el equipo en 2022.

Fallos fatales en la investigación

En retrospectiva, los investigadores creen saber por qué estudios anteriores sobrevaloraron el potencial de la metformina. Muchos de los estudios que examinaron los registros médicos tenían un defecto crucial, dice Samy Suissa, farmacoepidemiólogo de McGill.

Esto es lo que sucede: los investigadores examinan registros médicos antiguos para ver si alguien alguna vez tomó metformina. Luego, comparan las tasas de cáncer entre las personas que tomaron el medicamento en algún momento con las que nunca lo tomaron. Pero hay que estar vivo para tomar metformina. Cualquiera que haya muerto de cáncer u otras causas antes de tener la oportunidad de recibir una receta de metformina queda fuera de los cálculos. Este distorsiona los resultados; se llama “sesgo del tiempo inmortal”. Hace que cualquier medicamento, metformina o no, parezca que ayuda a los pacientes a sobrevivir porque sólo puede ser tomado por personas que están vivas, dice Suissa.

Además, los científicos están más probabilidades de publicar estudios que muestran que la metformina es prometedora que aquellos en los que no hace ninguna diferencia, distorsionando la literatura científica.

En cuanto a los estudios de células en placas y de animales de laboratorio, muchos experimentos utilizaron dosis de metformina mucho más altas que las que se usan en personas. Demasiada metformina corre el riesgo de acumular lactato, un subproducto del bajo metabolismo del oxígeno que acidifica la sangre y puede ser fatal.

Los investigadores todavía sospechan que la metformina podría tratar subgrupos específicos de cáncer. Por ejemplo, los autores del ensayo sobre cáncer de próstata presentado en Barcelona sugirieron que la metformina podría ayudar a los pacientes cuyo cáncer se ha diseminado a otros tejidos o a múltiples sitios de sus huesos. Goodwin vio en su ensayo un indicio de que podría ayudar a las mujeres cuyos cánceres contienen una determinada versión de un gen de crecimiento celular llamado ERBB2. Pero se necesitaría otro ensayo, centrado en mujeres con ese cáncer en particular, para demostrarlo.

Y ahora existen mejores tratamientos para esos pacientes que hace más de una década, cuando Goodwin comenzó su estudio, lo que reduce la oportunidad de probar la metformina. Goodwin actualmente no tiene los fondos para seguir esta teoría.

También puede ser que los ensayos clínicos reclutaran pacientes con cánceres que estaban demasiado avanzados. “Siempre pensé que le estábamos pidiendo demasiado a la metformina”, dice Victoria Bae-Jump, oncóloga ginecológica del Centro Oncológico Integral Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. “Tal vez simplemente sea necesario que sea más temprano en el camino del crecimiento”. Bae-Jump ahora está probando metformina en mujeres que tienen cáncer de endometrio en etapa temprana o un precursor del mismo.

Otros están investigando la metformina para personas que tienen lesiones precancerosas en la boca. “La idea sería evitar que progresen o revertir los tejidos para que sean más normales”, dice Frank Ondrey, cirujano oncológico de cabeza y cuello en el Centro Oncológico Masónico de la Universidad de Minnesota en Minneapolis. En un pequeño estudio no controlado de 23 personas, la metformina tamaño de lesión reducido a la mitad en cuatro de ellos. Ondrey está involucrado en dos estudios en curso, uno es un ensayo aleatorio y controladopara probar más a fondo la metformina en personas con lesiones precancerosas; estos deberían dar resultados en unos pocos años.

Expectativas moderadas

La metformina también se está probando para otras afecciones, como demencia y un trastorno genético llamado síndrome de X frágil. Quizás el uso potencial final de la metformina sea frenar el envejecimiento. “Creo que es mucho más fácil tratar el envejecimiento y prevenir el cáncer que tratar el cáncer”, dice Nir Barzilai, geroscientífico de la Facultad de Medicina Albert Einstein de Nueva York y presidente de la Academia sin fines de lucro para la Investigación de la Salud y la Esperanza de Vida. A través de su mejora de la acción y el metabolismo de la insulina, además de su minimización de la producción de radicales libres, la metformina influye en todos los características clave del envejecimientocomo problemas con el ADN, las mitocondrias y las células madre, dice Barzilai.

Él y sus colegas están recaudando fondos. para un ensayo aleatorio y controlado de metformina en 3.000 personas de entre 65 y 79 años que ya mostraban signos de enfermedades relacionadas con la edad. El ensayo probará si mueren menos personas que toman metformina en seis años. Barzilai, de 68 años, dice que confía en la capacidad antienvejecimiento de la metformina y que él mismo ya toma el medicamento.

Otros, conscientes de lo ocurrido con el cáncer, son más prudentes. Pollak dice que muchos de los estudios en otras áreas de la medicina son demasiado pequeños para demostrar que la metformina funciona, y Suissa señala que algunos de los estudios que encuentran beneficios en poblaciones que toman metformina, incluso para la longevidad, tienen los mismos problemas que los tan prometedores estudios iniciales. lo hizo la investigación sobre el cáncer.

En resumen, Suissa dice: “No creas todo lo que escuchas”.

Este artículo apareció originalmente en Revista Conocibleun esfuerzo periodístico independiente de Annual Reviews. Regístrese para el hoja informativa.